Michelle Rodriguez a commencé sa carrière dans l’industrie du spectacle en se faisant remarquer par son interprétation dans le film Girlfight. Elle a également joué dans le film de Wes Craven The Breed, et a fait un doublage dans le film d’animation Sian Ka'an, aux côtés de Salma Hayek et Alfred Molina. Elle a également joué dans S.W.A.T., Resident Evil, Blue Crush et The Fast and the Furious.

Elle est apparue dans la production de Broadway The Vagina Monologues et a prêté sa voix à des jeux vidéos tels que : True Crime: Streets of LA, Driver and Halo 2.

Découverte à l’occasion d’une audition publique à New York, Rodriguez a été l’un des 350 espoirs qui ont été pressentis pour le rôle principal de Diana Guzman dans Girlfight. Elle a suivi un entraînement de boxeur pendant 5 mois pour préparer son rôle. En plus des éloges que lui ont valu son rôle principal, le film a eu le grand prix du Festival Sundance en 2000.

Vivant à Los Angeles, Rodriguez a partagé son enfance entre la République Dominicaine, Porto Rico, le Texas et le New Jersey.